改善肝癌患者治療反應(yīng)的新策略
文章來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期：2025-07-09瀏覽次數(shù)：101 本研究中，研究人員利用微流控三維（3D）藥物測試系統(tǒng)評估了 37 份新鮮臨床樣本對藥物的反應(yīng)，并對 41 份接受索拉非尼治療的腫瘤組織樣本進(jìn)行了免疫組化分析。結(jié)果表明，Wnt/β-連環(huán)蛋白激活與索拉非尼耐藥相關(guān)，核內(nèi)β-連環(huán)蛋白水平較高預(yù)示著療效不佳。通過基因干預(yù)靶向 Wnt/β-連環(huán)蛋白可增強(qiáng)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）敏感性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡并降低克隆形成能力。通過大規(guī)模藥物和抑制劑庫篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種強(qiáng)效的 CREB 結(jié)合蛋白（CBP）/β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄拮抗劑 PRI-724，它在體外和體內(nèi)與索拉非尼協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過抑制β-連環(huán)蛋白/CBP/c-myc、β-連環(huán)蛋白核定位以及 ERK/AKT 信號通路發(fā)揮作用。微流控 3D 藥物測試系統(tǒng)證實(shí)了這種組合的協(xié)同抗腫瘤效果，凸顯了其臨床應(yīng)用潛力?？傊?，本研究為肝細(xì)胞癌（HCC）患者提供了一種新的索拉非尼與 PRI-724 聯(lián)合療法，以克服 TKI 耐藥性并改善臨床結(jié)局。
研究背景
01
原發(fā)性肝癌（PLC）是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。肝細(xì)胞癌（HCC）約占所有原發(fā)性肝癌病例的 90%，是肝癌常見的組織學(xué)類型。預(yù)計(jì)從 2020 年到 2040 年，肝癌的發(fā)病率和死亡率將增加 50% 以上。大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者在晚期才被確診，全身藥物治療仍是主要的治療選擇。索拉非尼是一種多酪氨酸激酶抑制劑（TKI），十多年來一直是晚期肝細(xì)胞癌治療的基石。然而，由于其耐藥性和復(fù)發(fā)率高，總體生存期不足 3 個(gè)月。這些挑戰(zhàn)凸顯了迫切需要研究耐藥機(jī)制，并開發(fā)新的療法或藥物組合來克服索拉非尼耐藥性，為肝細(xì)胞癌患者實(shí)現(xiàn)治療突破。
β-catenin的破壞通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞生長增加腫瘤細(xì)胞對索拉非尼的敏感性
02
為了確認(rèn)β-連環(huán)蛋白在索拉非尼敏感性中的作用，研究人員在索拉非尼敏感的 Hep3B 細(xì)胞、中度敏感的 HepG2 細(xì)胞以及耐藥的 MHCC-97H 細(xì)胞中生成了穩(wěn)定的β-連環(huán)蛋白敲低細(xì)胞系（sh-β-連環(huán)蛋白）和對照細(xì)胞系（SCR）。蛋白質(zhì)印跡法證實(shí)了在所有三個(gè)細(xì)胞系中β-連環(huán)蛋白敲低的有效性。
β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌對索拉非尼的耐藥性
克隆形成實(shí)驗(yàn)表明，與對照組相比，β-連環(huán)蛋白敲低組的克隆形成能力略有下降。值得注意的是，在索拉非尼處理后，索拉非尼濃度的增加導(dǎo)致 sh-β-連環(huán)蛋白組的克隆形成能力顯低于對照組，且呈劑量依賴性。此外，β-連環(huán)蛋白敲低增強(qiáng)了索拉非尼對克隆形成的抑制作用，即使在低濃度下也是如此。這增強(qiáng)了細(xì)胞對索拉非尼的敏感性。此外，與對照組相比，β-連環(huán)蛋白敲低增加了索拉非尼誘導(dǎo)的 Hep3B、HepG2 和 MHCC-97H 細(xì)胞的凋亡率。這些結(jié)果表明，β-連環(huán)蛋白活性決定了 HCC 細(xì)胞對索拉非尼的反應(yīng)，其敲低通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞生長增強(qiáng)了索拉非尼的敏感性。
結(jié)論
03
本研究開發(fā)的聯(lián)合療法主要通過抑制 Wnt/β-連環(huán)蛋白/CBP/c-myc 信號、β-連環(huán)蛋白核轉(zhuǎn)位以及 AKT/p-AKT 和 ERK/p-ERK 信號通路來增強(qiáng)抗腫瘤活性，且不依賴于 CTNNB1 突變。這種治療組合為提高肝細(xì)胞癌患者的治療反應(yīng)提供了一種有前景的治療策略。
